首輔是明代和清代對首席大學士的習稱，設置于建文四年（1402年）八月。明中期后，大學士又成實際宰相，稱之為“輔臣”，稱首席大學士為“首輔”，或稱“首揆”、“元輔”。嘉靖、隆慶和萬歷初期，首輔、次輔界限嚴格，首輔職權最重，主持內閣大政，權力最大，內閣中亦爭奪劇烈，次輔不敢與較。

高谷，（明朝第一大混子開場）字世用，江蘇興化人。生于明洪武24年（1391年），25歲登上進士，歷任翰林侍講、侍讀學士、工部尚書，后進少保東閣任大學士。66歲時升為謹身殿大學士，仍兼東閣。高谷為官清廉，辦事公道，主持正義，后因年老主動離職回家。英宗皇帝對他評價甚好。高回鄉后，仍住的是簡樸房屋，死于1460年，享年70歲。歷官永樂、洪熙、宣德、正統、景泰五朝，由中書舍人升至內閣大學士，故被尊為“五朝元老”。有人戲稱為明朝第一大混子。

解縉（1369－1415），明朝第一才子、內閣首輔、《永樂大典》總纂修、。漢族江右民系，江西吉水人。洪武十二年進士。歷官御史、翰林待詔，成祖即位，擢侍讀，直文淵閣，參預機務，與編《永樂大典》，累進翰林學士兼右春坊大學士。解縉以才高好直言為人所忌，屢遭貶黜，終以“無人臣禮”下獄被殺。

陳循（1385年－1462年），江西泰和人。生于明洪武十八年（1385年），永樂十三年（1415年）乙未科狀元，授修撰。歷事永樂、景泰五朝，宣德初直南宮，進侍講學士，后進翰林院學士。正統十四年（1449）發生“土木之變”，英宗被蒙古族瓦剌部俘虜，京師大震，群臣不知所措。有人主張南遷。時任兵部侍郎的于謙，高聲道：“欲遷者可斬！”陳循說：“于侍郎言是。”支持于謙。一些朝臣擁立郕王（景帝）即皇帝位。當時朝中人心恐懼，對立帝之事爭論不休，而陳循采取中間立場，得到景帝器重，進戶部尚書，繼而進少保兼文淵閣學士，不久加太子太傅，進華蓋殿大學士仍兼文淵閣。“奪門之變”后，英宗復位，由于石亨等誣大臣于謙謀逆，于謙、王文等以謀逆罪被殺，陳循受到牽連，被刑杖一百，充軍鐵嶺衛，后石亨誣事泄，陳循獲釋為民，仍居鐵嶺，一年后病歿。于謙昭雪之后，陳循亦獲平反，昭以原職賜祭。

徐有貞（1407～1472）初名珵（chéng），字元玉，號天全，吳縣（今江蘇蘇州）人，祝允明外祖父。宣德八年進士，授翰林編修。因謀劃英宗復位，封武功伯兼華蓋殿大學士，掌文淵閣事。后誣告殺害于謙、王文等，獨攬大權。因與石亨、曹吉祥相惡，出任廣東參政。后為石亨等誣陷，詔徙金齒（今云南保山）為民。

嚴嵩（1480年－1567年），孝宗弘治十八年（1505年）進士，嚴嵩喜一意媚上，竊權罔利，專擅國政近二十年。士大夫側目屏息，不肖者奔走其門，行賄者絡繹不絕。戕害他人以成已私，并大力排除異已。他還吞沒軍餉，廢弛邊防，招權納賄，肆行貪污；激化了當時的社會矛盾。晚年，以事激怒世宗，為世宗所疏遠，抄家去職，兩年而歿

楊廷和（1459～1529）字介夫，號石齋，漢族，四川新都人，明代著名政治改革家，文學家楊慎之父。歷仕憲宗、孝宗、武宗、世宗四朝，為武宗、世宗兩朝宰輔。成化十四年進士。授檢討，弘治時侍皇太子講讀。正德七年出任首輔。嘉靖三年，因“大禮議”與世宗意不合，罷歸故里，后削職為民，卒于鄉。